除菌過濾工藝及系統(tǒng)設(shè)計

1、除菌過濾

藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇除菌過濾器供應(yīng)商時，應(yīng)審核供應(yīng)商提供的驗證文件和質(zhì)量證書，確保選擇的過濾器是除菌級過濾器。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將除菌過濾器廠家作為供應(yīng)商進(jìn)行管理，例如進(jìn)行文件審計或工廠現(xiàn)場審計、質(zhì)量協(xié)議和產(chǎn)品變更控制協(xié)議的簽訂等。

• 過濾工藝設(shè)計時，應(yīng)根據(jù)待過濾介質(zhì)屬性及工藝目的，選擇合適的過濾器并確定過程參數(shù)：對于除菌過濾來說，什么是合適的過濾器呢？法規(guī)要求：除菌過濾工藝應(yīng)根據(jù)工藝目的，選用0.22微米（更小孔徑或相同過濾效力）的除菌級過濾器。0.1微米的除菌級過濾器通常用于支原體的去除。
• 對無菌藥品生產(chǎn)的全過程進(jìn)行微生物控制，避免微生物污染。最終除菌過濾前，待過濾介質(zhì)的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml：這條明確了過濾前，待過濾介質(zhì)的微生物水平，如果達(dá)不到這個要求，需要先通過預(yù)過濾降低微生物負(fù)荷，才能進(jìn)行除菌過濾。

過濾系統(tǒng)的設(shè)計

1、序列過濾

通常通過兩個或以上相同或遞減孔徑的過濾方式，統(tǒng)稱為序列過濾：由預(yù)過濾器和除菌過濾器（在這里也可以成為終端過濾器）組成。這種組合多用于可最終滅菌產(chǎn)品。預(yù)過濾器可以使用大孔徑的膜濾芯或PP濾芯）另一種序列過濾系統(tǒng)是指在過濾工藝中經(jīng)過驗證需要一系列（兩個或以上）的除菌級過濾器才能達(dá)到除菌效果的系統(tǒng)，那么這一系列的過濾器被認(rèn)為是一個除菌單元，在使用后必須全部通過完整性測試。過濾器使用后，除菌過濾器必須全部通過完整性測試。

2、冗余過濾

序列過濾系統(tǒng)中，如果在最終除菌過濾器前增加一個除菌級過濾器，并且確保兩個過濾器之間無菌，以及控制過濾前介質(zhì)的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml，這種情況下稱為冗余過濾系統(tǒng)。冗余過濾系統(tǒng)中，接近灌裝點的過濾器稱為主過濾器，其前端的過濾器則稱為冗余過濾器。由兩級除菌級過濾器串聯(lián)組成。多用于非最終滅菌產(chǎn)品。兩級除菌級過濾器都是經(jīng)過驗證的，每級濾芯都可以單獨起到除菌過濾的效果。

3、過濾系統(tǒng)設(shè)計需考慮的點

1. 過濾器位置設(shè)計時應(yīng)該考慮有菌氣體或液體的釋放，并且根據(jù)產(chǎn)品批量、管路長短、安裝和滅菌方便性等，確認(rèn)過濾器安裝的區(qū)域和位置。（解讀：為了防止在高風(fēng)險區(qū)域釋放有菌氣體或液體，除菌過濾器系統(tǒng)中的首級濾器應(yīng)盡可能安置在無菌區(qū)域外。而第二級過濾器可根據(jù)產(chǎn)品批量大小、管路長短、滅菌和安裝方便性等，安置在C級，或B級，或A級區(qū)。）
2. 應(yīng)考慮過濾器完整性測試的方便性及其給系統(tǒng)帶來的微生物污染風(fēng)險。過濾器滅菌后，接觸其下游系統(tǒng)的氣體和沖洗液體必須是無菌的。
3. 應(yīng)充分考慮系統(tǒng)滅菌的安全性和方便性。使用在線滅菌方式時，應(yīng)考慮系統(tǒng)內(nèi)冷空氣及冷凝水的排放問題，從而保證系統(tǒng)溫度最低點也能達(dá)到預(yù)期的F0值。采用離線方法滅菌時，應(yīng)充分考慮轉(zhuǎn)移和安裝過程的風(fēng)險。

4、一次性過濾系統(tǒng)設(shè)計需考慮的點

1. 需進(jìn)行使用前完整性測試或預(yù)沖洗
2. 上游連接管路的耐壓性、下游的無菌性、下游能提供足夠的空間進(jìn)行排氣排水
3. 如果使用一次性無菌連接裝置，應(yīng)有文件證明不會有微生物進(jìn)入污染的風(fēng)險

5、注意事項

1. 在設(shè)計除菌過濾系統(tǒng)時，應(yīng)充分認(rèn)識除菌過濾工藝的局限性。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理等方法來彌補(bǔ)除菌過濾的不足。（解讀：在設(shè)計除菌過濾系統(tǒng)時，應(yīng)充分認(rèn)識除菌過濾工藝的局限性，比如不能將病毒和支原體全部濾除）
2. 冗余過濾系統(tǒng)使用后，如果主過濾器完整性測試通過，則冗余過濾器不需要進(jìn)行完整性測試；如果主過濾器完整性測試失敗，冗余過濾器必須通過完整性測試。（解讀：過濾器使用后，只需對后端的濾芯進(jìn)行完整性測試。只有在后端濾芯完整性測試失敗的情況下才需要對前端濾芯進(jìn)行完整性測試。其目的是為了避免濾芯完整性失敗導(dǎo)致的整批次藥品損失。）

序列過濾VS冗余過濾

以下情況，除菌過濾工藝被認(rèn)為是冗余過濾：

• 兩個過濾器都是除菌級過濾器
• 兩個過濾器之間的流體流道是無菌的
• 到達(dá)第一級過濾器前的料液生物負(fù)荷小于10cfu/100ml
• 兩個過濾器應(yīng)可以分別進(jìn)行完整性測試

冗余過濾器是法規(guī)必須要求嗎？

• CFDA要求：盡可能采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險，例如宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點。
• FDA要求：Use of redundant sterilizing filters should be considered in many cases.
• 歐盟要求：A second filtration via a further sterilised micro-organism retaining filter, immediately prior to filling, may be advisable.

由上可見，冗余過濾是一種降低風(fēng)險的設(shè)計方式，是法規(guī)建議而并不是要求。企業(yè)應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估確定是否需要冗余過濾，建議加入冗余過濾。從現(xiàn)狀來看，在新車間設(shè)計時，冗余過濾已成為標(biāo)配。

參考文獻(xiàn)：
[1]《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）及附錄
[2] PDA Technical Report No.40, Sterilizing Filtration of Gases.
[3] PDA Technical Report No.26 Revised 2008, Sterilizing Filtration of Liquids.
[4] USFDA Guidance for Industry, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice, 2004.
[5] EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products, 2008.
[6] http://www.dr-techgz.com.cn/Article-100717.html
[7] 國家藥品監(jiān)督管理局《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》(2018.10)